Je li adipotidni peptid peptid-za mršavljenje koji se nalazi u krvnim žilama masnog tkiva?

U području istraživanja pretilosti i metaboličkih bolesti,Adipotidni peptidje revolucionarni sintetski kimerni peptid koji je 2004. godine razvio MD Anderson Cancer Center. Njegov temeljni koncept dizajna je prekinuti dotok krvi u masno tkivo i potaknuti ishemijsku apoptozu u adipocitima, potpuno drugačije od tradicionalnih supresora apetita ili metaboličkih regulatora koji se koriste za mršavljenje. Ovaj se peptid sastoji od ciljanog cikličkog peptida i linearnog peptida-sklonog apoptozi koji je povezan kratkom veznom regijom. Ima molekularnu težinu od približno 2460 Da, a njegov industrijski oblik je bijeli liofilizirani prah umjerene topljivosti u vodi i visoke stabilnosti.

🔬Kimerne molekule inducirane angiogenezom i apoptozom

Kemijski,Adipotidni peptidje bifunkcionalni kimerni peptid spojen zajedno s dva funkcionalna modula: samonavođenje i ubijanje. Njegov strukturni niz je Cys-Lys-Gly-Gly-Arg-Ala-Lys-Asp-Cys-NH₂-(KLAKLAK)₂, koji obično postoji u cikličkom obliku i povezan je s peptid-koji izaziva apoptozu putem Gly-Gly fleksibilnog povezivača. Devet N-terminalnih aminokiselinskih ostataka tvore disulfidno-vezanu cikličku strukturu, čineći peptid koji vodi masno tkivo. Ova ciklička struktura, stabilizirana intramolekularnim disulfidnim vezama, daje otpornost na proteazu i konformacijsku krutost, tvoreći strukturnu osnovu za specifično prepoznavanje adipoznih krvnih žila.

 

Peptid koji inducira -terminalnu apoptozu- (KLAKLAK)₂ je kationski amfifilni -spiralni peptid. Ovaj niz se sastoji od ponavljajućih ostataka leucina i lizina, koji nose pozitivan naboj pri fiziološkom pH, što omogućuje elektrostatske interakcije s negativno nabijenom unutarnjom membranom mitohondrija. Nakon što uđe u stanicu, ovaj peptid izravno narušava integritet mitohondrijske membrane, potičući otpuštanje citokroma c i iniciranje apoptoze. Zbog iznimno slabog prodiranja kroz plazma membranu normalnih stanica, njegova toksičnost uvelike ovisi o peptidima za samonavođenje koji dostavljaju molekulu na površinu ciljne stanice, nakon čega slijedi internalizacija u stanicu. Ovaj dizajn-sličan prolijeku prostorno ograničava aktivnost adipotida na vaskularne endotelne stanice masnog tkiva, smanjujući -ciljnu toksičnost za druga tkiva.

 

Fizički gledano, adipotidni peptid, kao ispitivana kemikalija, obično se isporučuje kao bijeli do gotovo-bijeli liofilizirani prah čistoće od najmanje 95% ili 98%. Lako je topiv u sterilnoj vodi i treba ga čuvati na -20 stupnjeva ili -80 stupnjeva u zatvorenoj posudi zaštićenoj od svjetlosti. Ponovljene cikluse zamrzavanja-otapanja treba izbjegavati nakon rekonstitucije. Njegova je molekularna težina približno 1900-2000 Da, što ga svrstava u peptide srednjeg{13}}do kratkog lanca, a može se masovno proizvoditi korištenjem standardnih tehnika sinteze peptida u čvrstoj fazi. Kao ciklički peptid, ispravno uparivanje disulfidnih veza Adipotida izravno utječe na njegovu biološku aktivnost i stabilnost; stoga kontrola kvalitete mora uključivati ​​detekciju preostalih slobodnih tiolnih skupina pomoću Ellmanovog reagensa.

 

Strukturno, adipotidni peptid pripada obitelji "vaskularnih ciljanih peptida". Njegov peptidni dio za samonavođenje u početku je pregledan iz nasumične biblioteke peptida korištenjem tehnologije prikaza faga. Specifično se veže na protein prohibitin, koji je visoko izražen na vaskularnim endotelnim stanicama masnog tkiva. Prohibitin je protein mitohondrijske membrane sveprisutan u raznim tipovima stanica, ali je abnormalno visoko izražen na membranama masnih vaskularnih endotelnih stanica kod pretilih osoba. Ovo otkriće pruža ciljnu osnovu za "selektivnost" adipotidnog peptida.

🧬Istraživanje pretilosti i metaboličkih bolesti, angiogeneza masti, razvoj lijekova

Osnovne primjeneAdipotidni peptidvrte se oko ciljanog čišćenja masnih krvnih žila, indukcije apoptoze adipocita i korekcije sustavnih metaboličkih poremećaja. Obuhvaćajući više smjerova uključujući osnovna teorijska istraživanja, konstrukciju modela životinjskih bolesti, inovativni razvoj lijekova i interdisciplinarno istraživanje mehanizama, nezamjenjiv je eksperimentalni alat i vodeći sastojak u poljima biologije masnog tkiva i istraživanja metaboličkih bolesti.

 

U osnovnim istraživanjima o pretilosti i biologiji masnih krvnih žila, ovaj peptid je standardno inducirajuće sredstvo za razjašnjavanje putova koji reguliraju angiogenezu masnog tkiva, staničnu homeostazu i apoptozu. Istraživači ga koriste za selektivno čišćenje bijele adipozne mikrovaskularne mreže u pokusnih životinja, kontinuirano promatrajući promjene u morfologiji adipocita, upalnoj infiltraciji tkiva i metabolizmu lipida, čime se pojašnjava intrinzična veza između masnog tkiva i sistemskog metaboličkog sustava. Istovremeno se koristi za usporedbu razlika u ekspresiji vaskularnih receptora između bijelog i smeđeg masnog tkiva, zadubljujući se u molekularnu osnovu ciljanog prepoznavanja u masnom tkivu i skupljajući osnovne podatke za kasniji razvoj ciljane formulacije.

 

Također je ključni sastojak za izradu životinjskih modela pretilosti, dijabetesa tipa 2, metaboličkog sindroma i ne-alkoholne masne bolesti jetre te za provođenje srodnih istraživanja mehanizama. Istraživači su davali tvar klasičnim pokusnim životinjama kao što su pretili miševi-inducirani dijetom i spontano pretili rezus majmuni. Tvar je brzo smanjila sadržaj potkožnog i visceralnog masnog tkiva, istovremeno snižavajući tjelesnu težinu, razinu glukoze u krvi i lipida u krvi te poboljšavajući otpornost na inzulin. Na temelju ovog mehanizma istraživači mogu izravno potvrditi ulogu prekomjernog nakupljanja masnog tkiva u razvoju metaboličkih poremećaja i analizirati niz lančanih reakcija u sustavnom fiziološkom metabolizmu nakon ablacije masti.

 

Kao ključni vodeći spoj za vaskularne peptidne lijekove-koji ciljaju masno tkivo, Adipotidni peptid predvodio je novi pristup razvoju lijekova-za smanjenje masti. Iako su rana klinička ispitivanja prekinuta zbog značajne nefrotoksičnosti, njegov mehanizam djelovanja -inducira apoptozu prekidanjem dotoka krvi-krši ograničenja tradicionalnog razvoja tvari-za smanjenje masnoće. Brojni istraživački timovi koristili su strukturu dvo-domena peptida kao nacrt za modifikaciju, optimiziranje ciljne regije, sekvence apoptoze i fragmenata povezivača. Ovo poboljšava preciznost ciljanja tkiva uz smanjenje toksičnih nuspojava na normalne organe, kontinuiranim razvojem nove generacije sigurnih i učinkovitih derivata i unaprjeđenjem ciljanih terapija za-smanjenje masti.

Ovaj peptid također igra važnu ulogu u istraživanjima na sjecištu pretilosti i onkologije. Suvremena istraživanja potvrdila su da prekomjerno nakupljeno bijelo masno tkivo kontinuirano luči čimbenike upale i čimbenike rasta, posredno potičući nastanak i progresiju tumora poput raka prostate i dojke. Upotrebom adipotidnih peptida za smanjenje ukupne tjelesne masti i smanjenje razine otpuštanja bioaktivnih tvari-proizvedenih iz masnog tkiva, moguće je učinkovito promatrati utjecaj masnog tkiva na rast tumora, istražiti patogenezu i izvedive metode intervencije tumora povezanih s pretilošću-i proširiti granice primjene peptidnih sirovina.

🎯Ciljano vezanje → Internalizacija → Oštećenje mitohondrija → Angiogeneza → Masna nekroza

Adipotidni peptidsvoju učinkovitost ostvaruje cjelovitim i hijerarhijskim mehanizmom, od ciljanog prepoznavanja u krvotoku do unutarstaničnih biokemijskih reakcija, te konačno do promjena na razini tkiva i sustava. Precizno cilja na adipozni-vaskularni sustav tijekom cijelog procesa, bez ometanja funkcije središnjeg živčanog sustava ili utjecaja na normalnu funkciju tkiva, pokazujući vrlo specifičnu logiku djelovanja.

 

Nakon što peptid uđe u krvotok, njegova N-terminalna ciklička ciljna struktura, oslanjajući se na površinski naboj i hidrofobne interakcije, specifično prepoznaje i veže se na receptorske komplekse na površini bijelih masnih vaskularnih endotelnih stanica. Ovi specifični receptori koncentrirani su na unutarnjim stijenkama masnih mikrožila; slična ciljana mjesta rijetko se nalaze u endotelu krvnih žila u drugim organima. Ova karakteristika omogućuje molekuli peptida da se akumulira u velikim količinama oko masnog tkiva, izbjegavajući štetne učinke široko rasprostranjenih izvan-ciljnih učinaka iz izvora.

 

Nakon vezanja, receptor-peptidni kompleks ulazi u citoplazmu endotelnih stanica putem klatrinom-posredovane endocitoze, otpuštajući cijeli peptidni lanac u unutrašnjost stanice. U ovoj točki, apoptotski peptidni segment na C-terminusu, sastavljen od D-aminokiselina, počinje funkcionirati. Oslanjajući se na svoj pozitivni naboj, prodire kroz strukturu mitohondrijske membrane i umeće se u fosfolipidni dvosloj unutarnje mitohondrijske membrane, izravno narušavajući integritet membrane i normalan membranski potencijal, uzrokujući oticanje mitohondrija i strukturno pucanje.

 

Nakon oštećenja i pucanja mitohondrija, različite pro{0}}apoptotičke tvari, kao što su citokrom C i čimbenici-indukcije apoptoze, otpuštaju se u citoplazmu, aktivirajući kaskadu proteina obitelji kaspaza i formalno započinju proces programirane stanične smrti u vaskularnim endotelnim stanicama. Nakon sukcesivne apoptoze brojnih adipoznih mikrovaskularnih endotelnih stanica, cijela mikrovaskularna mreža postupno propada, potpuno prekidajući kanale opskrbe krvlju masnog tkiva, što dovodi do postojanog ishemijskog i hipoksičnog okruženja.

 

Uskraćeni za opskrbu kisikom i hranjivim tvarima, adipociti ne mogu održavati normalne fiziološke aktivnosti, nakon čega prolaze kroz sekundarnu apoptozu i nekrozu tkiva. Ukupni volumen i težina masnog tkiva brzo se smanjuju, a posebno je izražena redukcija visceralne masti. Nekrotično masno tkivo postupno se fagocitira, razgrađuje i čisti od strane makrofaga. Kratkotrajni-upalni odgovor koji se javlja tijekom ovog procesa postupno se smanjuje kako se čišćenje tkiva završi, a kronično upalno stanje masnog tkiva se poboljša.

 

Nakon smanjenja ukupne tjelesne masti značajno se smanjuje izlučivanje upalnih čimbenika i slobodnih masnih kiselina iz masnog tkiva. Sustavna osjetljivost na inzulin postupno se oporavlja, razina šećera i lipida u krvi se vraća u normalu, steatoza jetre se ublažava, a različiti metabolički poremećaji se sustavno korigiraju. Ovaj mehanizam djelovanja jednostavno smanjuje stvarni broj masnih stanica, umjesto da privremeno smanjuje njihov volumen. Stoga je učinak-smanjenja masti dugotrajan-i manje je sklon povratu. Nadalje, ne ometa centar za kontrolu apetita, čime se izbjegavaju uobičajene nuspojave kao što su anoreksija i palpitacije.

🔭Izazov nefrotoksičnosti i translacijski izgledi kombiniranih terapija

Unatoč obećavajućem potencijaluAdipotidni peptidu gubitku tjelesne težine i poboljšanju metabolizma, njegov klinički prijevod otežan je nefrotoksičnošću. Između 2011. i 2015. adipotidni peptid prošao je niz kliničkih ispitivanja faze I. Ove su studije imale za cilj procijeniti njegovu sigurnost i podnošljivost kod pretilih pacijenata ili pacijenata s prekomjernom tjelesnom težinom s dijabetesom tipa 2 te istražiti njegove početne učinke na gubitak težine. Rezultati su potvrdili da je adipotid doista doveo do nekog stupnja gubitka težine i poboljšane inzulinske rezistencije. Međutim, podaci o sigurnosti pokazali su da su neki ispitanici doživjeli nefrotoksičnost-ograničavajuću dozu, prvenstveno manifestiranu kao povišen kreatinin u serumu, proteinurija i povišeni biomarkeri oštećenja bubrežnih tubula. Biopsija bubrega otkrila je povećanu apoptozu epitelnih stanica bubrežnih tubula, što je bilo povezano s profilom ekspresije prohibitina u bubrežnim žilama. Stoga je klinički razvoj adipotidnog peptida obustavljen ili prekinut nakon ispitivanja faze I.

Patentni portfelj i strategije modifikacije za adipotid peptid primarno su usredotočeni na smanjenje nefrotoksičnosti. Naknadni razvoj molekula druge-generacije primarno uključuje skraćivanje polu-života, mijenjanje poveznica kako bi se modificirali metabolički putovi ili uvođenje dodatnih "zaštitnih skupina" u peptid za samonavođenje. Druga strategija je razviti oblike "prolijekova" koji se specifično aktiviraju samo u mikrookruženju masnog tkiva i ostaju inertni u bubrezima. Spajanje adipotidnog peptida s anti-prohibitinskim antitijelima pomoću tehnologije konjugata antitijela-lijeka može dodatno poboljšati ciljanje, ali ovaj je smjer još uvijek u ranoj fazi istraživanja.

 

Kombinirana primjena adipotidnog peptida s agonistima GLP-1 receptora vrlo je obećavajući smjer translacije. GLP-1 lijekovi kao što je semaglutid postižu gubitak tjelesne težine centralnom supresijom apetita, ali oporavak tjelesne težine je čest nakon prekida.Adipotidni peptid, s druge strane, djeluje tako da fizički ometa masno tkivo; kombinacija to dvoje može proizvesti sinergijski učinak u smislu gubitka težine i održavanja težine. Nefrotoksičnost i imunogenost glavni su izazovi s kojima se suočava razvoj adipotidnog peptida. Budući da je adipotid potpuno sintetski peptid, teoretski ne bi trebao inducirati jaka protutijela protiv-lijekova poput proteinskih lijekova. Međutim, niski titri anti-adipotidnih protutijela još uvijek su otkriveni u pretkliničkim studijama, a njihov klinički značaj ostaje nejasan.

 

Iz perspektive aktivnih farmaceutskih sastojaka (API), Adipotid peptid je peptidna sirovina visoke-čistoće, visoke-težine. Učinkovitost njegovog koraka ciklizacije i stabilnost povezivača su ključne tehnološke prepreke u razvoju procesa. Klinička vrijednost Adipotida u pretilosti i dijabetesu tipa 2 trenutno je još uvijek u fazi "potvrđena učinkovitost, rizici ostaju". Za trenutno farmaceutsko istraživanje i razvoj, strategija "vaskularne ablacije" koju predstavlja čini zanimljivu, iako neusklađenu, konkurenciju s rastućom GLP-1 klasom lijekova.

Zaključak

Adipotid peptid je kimerni peptid koji se bori protiv pretilosti i inzulinske rezistencije inducirajući apoptozu u vaskularnim endotelnim stanicama bijelog masnog tkiva. Njegov N-terminalni ciklički peptid za samonavođenje daje mu sposobnost ciljanja prohibitina, dok njegov C-terminalni (KLAKLAK)₂ kationski peptid djeluje kao oružje za izvršenje apoptoze. Iako je njegovo kliničko ispitivanje faze I privremeno obustavljeno zbog reverzibilne nefrotoksičnosti, snažan gubitak težine od 10%-15% i značajno metaboličko poboljšanje u modelima rezus majmuna pokazuju da njegova vaskularna-strategija ciljanja još uvijek ima ogroman translacijski potencijal. Optimiziranje doziranja, modificiranje njegove strukture ili korištenje kombiniranih terapija za ublažavanje njegove nefrotoksičnosti bit će ključni za to hoće li se ovaj "adipozno-vaskularni duh" vratiti u kliničko središte.

 

Xi'an Faithful BioTech Co., Ltd. srdačno poziva europske farmaceutske tvrtke da nam budu partneri za visoku-kvalitetu i konkurentne cijeneAdipotidni peptid. Nudimo sveobuhvatnu korisničku uslugu, uključujući detaljne ponude, specifikacije proizvoda i testiranje uzoraka, osiguravajući vaše povjerenje u kvalitetu i autentičnost naših proizvoda. Također pružamo kompletnu dokumentaciju o sukladnosti i regulatornu podršku, pojednostavljujući vaš proces nabave i osiguravajući glatko carinjenje u Europi.

Kontaktirajte naš iskusni tim danas naallen@faithfulbio.comkako bismo razgovarali o vašim specifičnim potrebama i saznali zašto su vodeće europske tvrtke izabrale Faithful kao pouzdanog dobavljača peptida Adipotide.

Reference

1. Barnhart, KF, et al. (2011). Peptidomimetik koji cilja na bijelu masnoću uzrokuje gubitak težine i poboljšanu otpornost na inzulin kod pretilih majmuna. Science Translational Medicine, 3(108), 108ra112.
2. Adipotid (PTD-DBM). (nd). AbMole BioScience (M54537).
3. Prohibitin{0}}ciljani peptid (adipotid). (nd). Abcam (ab284383).
4. Adipotid (CKGGRAKDC-GG-(KLAKLAK)2). (nd). CPC Scientific (PEP-1335).
5. Adipotid (PTD-DBM). (nd). MedChemExpress (HY-P1198).
6. Kolonin, MG, i sur. (2004). Preokret pretilosti ciljanom ablacijom masnog tkiva. Nature Medicine, 10(6), 625-632.
7. Adipotid (PTD-DBM). (nd). TargetMol (T22106).