Uvod u nove terapijske lijekove za giht - 1

Od najranije pojave kolhicina, postignut je značajan napredak u liječenju gihta. No, unatoč tome, još uvijek ima mnogo pacijenata koji nisu uspjeli postići očekivane terapijske učinke. U isto vrijeme, zbog prehrane bogate proteinima, prekomjerne konzumacije alkohola i promjena stila života, ljudi manje vježbaju i postaju pretili, što dovodi do postupnog povećanja prevalencije gihta u cijelom svijetu. U tom kontekstu, ljudi su stekli dublje razumijevanje patogeneze hiperurikemije i gihta, a uvedeni su i novi lijekovi. Ovaj će članak sažeti napredak istraživanja novih lijekova u liječenju hiperurikemije i gihta.

1, Novi protuupalni lijekovi
Patogeneza gihta uključuje makrofagnu fagocitozu mononatrijevog urata (MSU), što dovodi do stvaranja NLRP3 upalnih tijela, čime se aktivira kaspaza. Rezultirajuća upalna kaskada dovodi do oslobađanja citokina, posebno interleukina (IL) - 1 i IL-18. Vezanje IL-1 na endotelne IL-1 receptore dovodi do prijenosa signala, otpuštanja upalnih medijatora i regrutiranja neutrofila, što je uzrok simptoma i progresije gihta. Stoga, lijekovi koji inhibiraju bilo koji od ovih upalnih puteva imaju potencijal za liječenje gihta.
1. IL-1 inhibitor
Canakinumab je humanizirano anti IL-1 monoklonsko protutijelo, sa standardnom dozom od 155 mg, odobreno je u Europi za liječenje refraktornog gihta; Gevokizumab je humanizirano anti IL-1 Monoklonska protutijela, sa standardnom dozom od 60 mg iv mjesečno, trenutno su podvrgnuta kliničkim ispitivanjima za liječenje refraktornog gihta. Osim toga, anabolin je antagonist IL-1 receptora koji može inhibirati IL-1 i IL ‐ 1. Standardna doza za vezanje na receptore je 100 mg na dan supkutana injekcija tijekom 3 uzastopna dana; Rilonacept je fuzijski protein koji veže IL-1 kao topljivi receptor i IL-1, Standardna doza je 80-120 mg tjedno.
2. Bucilamin
Buksilamin je derivat D-penicilamina s protuupalnim i antioksidativnim djelovanjem, koji je odobren za liječenje reumatoidnog artritisa u Japanu. Studije iz Sjedinjenih Država otkrile su da je 900 mg ili 1800 mg busilamina dnevno slično ili učinkovitije od 1,8 mg kolhicina.
3. Inhibitor kaspaze
Pralnacasan je reverzibilni inhibitor kaspaze-1, dok je Emricasan ireverzibilni inhibitor kaspaze, a oba blokiraju IL-1 blokiranjem lučenja i djelovanja IL-1.
2, Novi lijekovi za snižavanje mokraćne kiseline
Inhibitor ksantin oksidaze
Topitostat je visoko selektivni inhibitor ksantin oksidaze, koja se uglavnom inaktivira metabolizmom u jetri i izlučuje putem urina i fecesa. Budući da bubrezi ne utječu na topirastin i njegove metabolite, bolji je izbor za bolesnike s kroničnom bubrežnom bolešću, a također može smanjiti proteinuriju u ovih bolesnika s bubrežnom bolešću. Studije su pokazale da topirastin u dozi od 120 mg dnevno može postići isti učinak snižavanja mokraćne kiseline kao alopurinol u dozi od 200 mg dnevno. U 2013. Topistat je odobren za indikacije gihta u Japanu u dozi od 20-80mg dva puta dnevno. Nuspojave uključuju nazofaringitis, povišene transaminaze, leukopeniju i ekcem.
2. Urikaz
Iako je rekombinantna uricaza učinkovita protiv gihta, ima visoku imunogenost. Polietilen glikolacija može pomoći u smanjenju imunogenosti, ali čak i polietilen glikolirana uricaza može dovesti do stvaranja protutijela protiv lijekova. SEL212 je polietilen glikolirana uricaza koja se primjenjuje u kombinaciji s ImmTOR7 kako bi se smanjilo stvaranje protutijela protiv lijekova. Trenutačno je u tijeku treća faza kliničkog ispitivanja njegovog liječenja gihta.
3. Lijekovi koji pospješuju izlučivanje mokraćne kiseline
Ovi lijekovi su preferirani lijekovi za hiperurikemiju tipa "nedovoljnog izlučivanja". Novi lijek za snižavanje mokraćne kiseline RDEA 594 (lesinurad) je selektivni inhibitor reapsorpcije urata (SURI). "Lesinurad 200 mg dnevno i korišten u kombinaciji s inhibitorima ksantin oksidaze može kontinuirano smanjiti razinu mokraćne kiseline u krvi, a pokazalo se da je bolji od monoterapije bez budestara u kombinaciji s non budestarom." Uobičajene nuspojave su bubrežna disfunkcija i bubrežni kamenci.
Verinsud je još jedan SURI koji je trenutno u fazi kliničkog ispitivanja faze 2. Zabilježeno je da je njegova učinkovitost tri puta veća od benzbromarona. Dotinurad je nova vrsta SURI-a, čiji je strukturni dizajn usmjeren na izbjegavanje hepatotoksičnosti benzbromarona.
3, Lijekovi s dvojnim mehanizmom
"Arhalofenat je novi lijek s dvostrukim protuupalnim učinkom i učinkom na snižavanje mokraćne kiseline, koji može inhibirati reapsorpciju mokraćne kiseline u bubrežnim tubulima i povećati izlučivanje, čime se polako smanjuje razina mokraćne kiseline u krvi." Također može djelomično aktivirati proliferatore oksidnih tijela i aktivirati receptore （PPAR-）, čime se ispoljavaju protuupalni učinci i smanjuju napadi gihta. Ovaj lijek se smatra učinkovitom alternativom kolhicinu. Arhalofenat također ima učinak na smanjenje masnoće u krvi i šećera u krvi, što ima dodatne prednosti za bolesnike s gihtom s dijabetesom i dislipidemijom.
"Merbarone (RLBN1001) je inhibitor DNA topoizomeraze tipa II koji može dvostruko inhibirati ksantin oksidazu i URAT1 u liječenju teške hiperurikemije."
4, Lijekovi s novim mehanizmima djelovanja
⏵ Inhibitor upalnih tjelešaca NLRP3: Dapansultrie može selektivno inhibirati tjelešca upale NLRP3, čime se inhibira proizvodnja IL-1 i IL-18, čime se poništava upala. Stoga ima terapijski potencijal kod gihta i drugih bolesti posredovanih NLRP3.
⏵ Inhibitor purinske nukleozidne fosforilaze (PNP): Ulodesin (BCX4208) ima sinergističke učinke u kombinaciji s alopurinolom.
⏵ Ostalo: ekstrakt tune; Ciljano sudjelovanje u IL-1 Izvanstaničnoj obradi proteaza može biti potencijalna strategija za liječenje akutnog gihta.
5, "prekogranične" droge u drugim područjima
"Kortikotropin (ACTH): vjeruje se da ima anti-IL{0}} učinke.". Studije su pokazale da je ACTH učinkovita opcija za liječenje pacijenata s gihtom s više komorbiditeta, posebno onih koji uzimaju steroide nakon operacije i u drugim situacijama, kao što je nakon transplantacije bubrega.
⏵ Fenofibrat: kao agonist PPAR-a, može smanjiti ekspresiju COX-2, što rezultira protuupalnim učincima koji mogu pomoći u sprječavanju napada gihta.
⏵ Amlodipin: može značajno poboljšati brzinu glomerularne filtracije i klirens mokraćne kiseline, a pokazalo se da je učinkovit izbor za pacijente s transplantiranim bubregom s hipertenzijom i hiperuricemijom izazvanom ciklosporinom A.
⏵ Atorvastatin: Neka su istraživanja otkrila da atorvastatin može značajno smanjiti razinu mokraćne kiseline u krvi. Iako je točan mehanizam nejasan, trenutačno se vjeruje da uglavnom igra ulogu u smanjenju izlučivanja mokraćne kiseline smanjenjem bubrežne tubularne reapsorpcije i povećanjem izlučivanja mokraćne kiseline.

Informacije u ovom članku dolaze s interneta i ne koriste se kao savjeti za liječenje ili investicijski savjeti. Ako ovaj članak utječe na vaša prava i interese ili ste zainteresirani za ovaj proizvod, kontaktirajte nas na vrijeme kako bismo vam mogli pružiti dodatnu pomoć